O povoamento da região sul comeu a crescer com a chegada dos imigrantes europeus, famílias portuguesas, os alemães, a imigração italiana e em menor quantidade os poloneses e ucranianos e também de alguns japoneses. Paulistas, nordestinos e mineiros vieram atraídos pela expansão do café no Paraná.
A existência de áreas de pastagens naturais favorecem o desenvolvimento da pecuária extensiva de corte, o que explica a pequena população rural.
Com o aumento do mercado consumidor local e o surgimento de frigoríficos ocorreram uma criação mais aprimorada da pecuária leiteira e lavouras comerciais, destacando-se o cultivo do arroz, trigo e batata.
A agricultura é desenvolvida em áreas florestais com predomínio de pequenas propriedades e do trabalho familiar.
A policultura é comum na região com caráter comercial, sendo que feijão, mandioca, milho, arroz, batata, abóbora, soja, trigo, hortaliças e frutas são os produtos mais cultivados. Algumas produções estão voltadas para a indústria como a cultura de uva, para a fabricação do vinho, de tabaco para a indústria de cigarros e também soja para a fabricação de óleo. Há ainda a criação de porcos para abastecer os frigoríficos e leite para as usinas e fábricas de laticínios.
O extrativismo é importante para o Sul do Brasil e o fato de o mato das araucárias ser bastante aberto e relativamente homogêneo facilita sua exploração. As espécies preferidas são o pinheiro-do-paraná, a imbuia e o cedro, aproveitadas em serrarias ou fábricas de papel e celulose. A erva-mate é outro produto importante do extrativismo vegetal e é cultivada em certas áreas no Sul.
A Região Sul é pobre em recursos minerais, por sua estrutura geológica. Há cobre no Rio Grande do Sul e chumbo no Paraná, mas o principal produto é o carvão-de-pedra que se concentra em Santa Catarina. É utilizado em usinas termelétricas locais e na siderurgia.
Na região Sul se localizam indústrias siderúrgicas, químicas, de couros, de bebidas, de produtos alimentícios e têxteis, fazendo desta a segunda região mais industrializada do país. A industrialização de Curitiba é mais recente, destacando-se suas metalúrgicas, madeireiras e fábricas de alimentos.
Algumas cidades industriais da região são mono-industriais como Pelotas (frigoríficos), Lages (madeiras), Londrina (alimentos) e Blumenau (têxtil) ou então abrigam dois gêneros de indústrias, como Caxias do Sul (bebidas e metalurgia). A exceção é Joinville que tem setores metal mecânico, químico, plástico, e de desenvolvimento de software.